視網(wǎng)膜色素變性(RP)是一種視網(wǎng)膜感光細(xì)胞退化、視網(wǎng)膜色素上皮變性、外層視網(wǎng)膜進(jìn)行性退化所致的常見(jiàn)遺傳性致盲眼底病，患病率約為1/3500，其中XLRP在人群中發(fā)病率為1：25000，占整個(gè)視網(wǎng)膜色素變性的1%~25%，在我國(guó)約7.7%。雖然如此，但XLRP是臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重的RP類型，主要影響男性，患者發(fā)病年齡早，多于20歲前出現(xiàn)夜盲等視覺(jué)障礙，30~40歲時(shí)失明，少數(shù)患者20歲前就會(huì)失明，是青少年致盲的常見(jiàn)原因之一。女性通常是不受影響的XLRP攜帶者，但也可能會(huì)有視力損失。

 

　　70%的XLRP由RPGR基因突變

 

　　大約70%的XLRP由RPGR基因突變引起。廈門(mén)大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)眼科中心的龐繼景教授介紹，RPGR參與維持感光細(xì)胞所必需的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，視網(wǎng)膜細(xì)胞中RPGR功能的喪失導(dǎo)致視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞逐漸喪失，導(dǎo)致患者視力喪失。據(jù)估計(jì)，全球RPGR突變引起的XLRP患病率約為1：40000，估計(jì)美國(guó)和五大歐洲市場(chǎng)約有17000名患者。

 

　　基因療法NSR-RPGR將應(yīng)用到II期臨床試驗(yàn)

 

　　近日，總部位于英國(guó)倫敦的公布了用于治療RPGR基因突變引起的XLRP的基因療法NSR-RPGR I/II期試驗(yàn)的初步結(jié)果：高劑量組中，大約一半的患者獲得了視力改善，來(lái)自治療患者的可用數(shù)據(jù)表明，NSR-RPGR具有良好的耐受性，未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，未觀察到早期中斷或劑量限制性毒性。這些數(shù)樂(lè)觀的據(jù)使Nightstar可以將基因療法NSR-RPGR推進(jìn)到II期臨床試驗(yàn)。

 

　　Nightstar的基因療法NSR-RPGR由含有密碼子優(yōu)化的RPGR的cDNA的AAV8載體組成，被設(shè)計(jì)用于在眼內(nèi)產(chǎn)生人RPGR，給藥方式為視網(wǎng)膜下腔注射。這種密碼子優(yōu)化基因的RPGR蛋白表達(dá)水平比野生型RPGR編碼序列高四倍。此外，密碼子優(yōu)化提供了更高的序列穩(wěn)定性。該公司計(jì)劃在2018年第四季度開(kāi)始進(jìn)行更高目標(biāo)劑量的擴(kuò)增研究，該研究的初步數(shù)據(jù)將于2019年中期提供。

 

　　除Nightstar公司外，來(lái)自美國(guó)紐約的MeiraGTx和來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州的AGTC(Advanced Gene Technology Company)及其合作伙伴Biogen，均在開(kāi)展針對(duì)RPGR基因突變引起的XLRP基因療法的臨床試驗(yàn)。今年初，AGTC與Biogen宣布合作開(kāi)始基因治療XLRP的I/II期臨床試驗(yàn)，該療法使用新型重組AAV載體(rAAV2tYF-GRK1-RPGR)遞送RPGR載體。MeiraGTx公司正在進(jìn)行AAV-RPGR在成人和小兒患者的I/II期臨床試驗(yàn)，該藥已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，以及FDA的快速通道指定。

 

　　提早做基因檢測(cè) 為基因治療做準(zhǔn)備

 

　　廈門(mén)大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)眼科中心的龐繼景教授指出，因?yàn)橛卸嗉一蛑委煿居锌赡茉?-5年左右的時(shí)間內(nèi)同時(shí)獲得該種基因治療藥物的批準(zhǔn)，屆時(shí)在價(jià)格上可能對(duì)中國(guó)的RPGR突變患者具有一定的利好!按照歐美的發(fā)病率計(jì)算，中國(guó)這類病人應(yīng)該有5000-50000人。目前中國(guó)已經(jīng)確診為RPGR突變致病的視網(wǎng)膜色素變性患者估計(jì)不足500人。這說(shuō)明至少有90%的相關(guān)患者還沒(méi)有進(jìn)行基因檢測(cè)或者還沒(méi)有獲得基因診斷，這是和目前視網(wǎng)膜色素變性患者的基因診斷陽(yáng)性率相似的。龐教授特別強(qiáng)調(diào)，因?yàn)檫@類性連鎖遺傳的患者大多有明顯的隔代遺傳特點(diǎn)，一般男性發(fā)病，女性為攜帶者，基因檢測(cè)的陽(yáng)性率還是很高的。希望大家盡早開(kāi)始基因檢測(cè)，盡快開(kāi)始保護(hù)眼睛的預(yù)防措施，為即將到來(lái)的基因治療做好準(zhǔn)備。